13.12.2022; 14:30 Uhr
Universität Wien
Besprechungsraum 4.34
Währinger Str. 29
1090 Wien

Titel: „Tumor detection and risk stratification in Ewing sarcoma via methylation based liquid biopsy analysis“

Kurzfassung:
Flüssigbiopsie ist eine Methode, die Zusehens in der Diagnose und Überwachung von Krebs Anwendung findet. Während viele Flüssigbiopsie-Ansätze in der Krebsdiagnose auf krebsspezifischen Mutationen beruhen, sind solche genetischen Ansätze für viele pädiatrische Krebsarten aufgrund ihrer geringen Mutationslast nur von begrenztem Nutzen. Epigenetische Ansätze stellen eine Alternative dar und haben sich in mehreren Studien bereits als nützlich erwiesen. In dieser Studie habe ich maschinelles Lernen auf DNA-Methylierungsdaten angewandt, die aus zellfreier DNA im Blut gewonnen wurden, um minimal invasive Biomarker für das Ewing-Sarkom zu entwickeln. Dabei handelt es sich um einen pädiatrischen Knochenkrebs, für den ungelöste klinische Herausforderungen existieren. Ich erreichte Tumordetektion mit 100 % Sensitivität und 95 % Spezifität bei nur 0,55 % Tumoranteil an der zellfreien DNA im Blut. Auch bei der Erkennung von Metastasen und der Vorhersage von Rückfällen wurde eine vielversprechende Leistung erzielt, was auf die potenzielle Anwendbarkeit von Methylierungsinformationen als prognostische Biomarker beim Ewing-Sarkom schließen lässt. Bestandteil der Strategie bezüglich maschinellen Lernens war auch die Entwicklung eines neuen Ansatzes zur Merkmalsauswahl („feature selection“), den ich clusterMRMR genannt habe. Diese könnte auch für Klassifizierungsaufgaben außerhalb der Biologie Anwendung finden. Bei der Auswahl von Merkmalen für die Unterscheidung zwischen Ewing- und Kontrollgruppe zeigte sich, dass die via clusterMRMR ausgewählten Merkmale in genomischen Regionen mit bekannter Relevanz für hämatopoetische Zellen angereichert sind, was die Hypothese stützt, dass solche Regionen Kandidaten für krebsübergreifende Marker sein könnten. Schließlich konnte ich bestätigen, dass die enzymatische Methylierungssequenzierung („enzymatic methylation sequencing“, „EM-seq“) keine Verzerrungen der Längenverteilung der zellfreien DNA-Fragmente verursacht. Dies eröffnet die Möglichkeit, in Zukunft gleichzeitig sowohl Methylierungs- als auch Fragmentierungsanalysen mit EM-seq Daten durchzuführen.